肝细胞癌靶向治疗研究进展

发表时间:2018/4/8   来源:《心理医生》2018年8期   作者:苏智雄1 彭涛2 尚丽明2 叶新平2 朱广志2
[导读] 肝细胞癌的靶向治疗药物,包括抗血管生成剂,MET抑制剂,免疫调节剂等[1]。

(1广西医科大学第二附属医院普通外科  广西南宁  530007)
  (2广西医科大学第一附属医院肝胆外科  广西南宁  530007)
  【摘要】肝细胞癌的靶向治疗药物比较有价值的有索拉菲尼、瑞格非尼、乐伐替尼、克唑替尼、卡博替尼、尼鲁单抗及派姆单抗。其中派姆单抗首个不依据肿瘤来源,而是依据生物标志物进行选择的治疗药物。
  【关键词】肝细胞癌;靶向治疗
  【中图分类号】R735.7                  【文献标识码】A                     【文章编号】1007-8231(2018)08-0152-02
  肝细胞癌的靶向治疗药物,包括抗血管生成剂,MET抑制剂,免疫调节剂等[1]。但大多数在Ⅱ期临床试验即夭折,能进入Ⅲ期临床试验的也大部分也因各种原因终止或结果阴性,只有少部分具有较好的疗效[2]。
  1.索拉菲尼(Sorafenib),多激酶抑制剂,靶点VEGFRs, PDGFRs和Raf。2007年被美国FDA(U.S. Food and Draug Administration)批准治疗晚期肝癌[2]。
  2.瑞格非尼(Regorafenib),多激酶抑制剂,靶点VEGFR1-3,PDGFR β, FGFR,TIE2,具有广谱的抗肿瘤活性。III期临床试验,入组索拉菲尼耐药HCC患者,中位总生存率(OS,overall survival)为10.6个月(瑞格非尼组)与7.8个月(安慰剂组)组[3]。2017年4月FDA批准用瑞格非尼于HCC的二线治疗[4]。
  3.乐伐替尼(Lenvatinib),多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点VEGFR1-3,PDGFRα和FGFR1-4。Ⅲ期临床试验,入组不可切除肝癌,分乐伐替尼组与索拉非尼组,观察OS,结果阳性,但未发表[2]。
  4.克唑替尼(Tivantinib),c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼治疗索拉菲尼耐药或不耐受HCC患者II期临床试验,克唑替尼治疗组表现出较好疗效[5]。III期临床试验正在进行,评估MET高表达患者应用克唑替尼的OS和疾病无进展期[6]。
  5.卡博替尼(Cabozantinib),酪氨酸激酶抑制剂受体,靶点VEGFR和MET。III期临床试验,入组索拉非尼耐药或不耐受HCC,分卡博替尼组和安慰剂组,观察OS,2017年10月16日结果公布,卡博替尼可延长HCC患者OS[2]。
  6.尼鲁单抗(Nivolumab)是第一个针对人PD-1的单克隆lgG4抗体,在HCC的I/II期试验中,包括20%的客观反应率(包括完全缓解2例),疾病控制率为67%[7]。另一项大样本的临床试验显示结果:OS为28.6个月(未经索拉非尼治疗的患者)和15个月(经索拉非尼治疗的患者),由于I/II期临床试验的结果表现出色,2017年9月FDA批准尼鲁单抗用于二线治疗肝癌[2]。
  7.派姆单抗(Pembrolizumab)是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的人源化单克隆抗体。2017年5月美国FDA 批准派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR基因的成人和儿童不可切除或出现转移的实体瘤患者[8]。派姆单抗针对HCC的II期临床研究已完成,III期临床试验正在进行[9]。
  在2016年以前,肝癌的靶向治疗药物只有索拉菲尼一个。


但2017年4月份开始,FDA爆发式批准3个新的靶向药物(瑞格非尼、尼鲁单抗和派姆单抗)用于HCC的一线和二线治疗。派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者,是首个不依据肿瘤来源,而是依据生物标志物进行选择的治疗药物,HCC基因检测有了目标基因。相信不远的将来,将会有更多适用于HCC的靶向药物出现。
  
  【参考文献】
  [1] Xiao-Xiao Ding1, Qing-Ge Zhu1,Shi-Ming Zhang et al. Precision medicine for hepatocellular carcinoma:driver mutations and targeted therap[J].Oncotarget,2017,8(33): 55715-55730.
  [2] M asatoshi Kudo. Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma:2017 Update[J]. Oncology,2017,93(suppl 1):135-146.
  [3] Bruix J,Qin S, Merle P, Granito A et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE):a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet,2017, 389(10064): 56-66.
  [4] Wilhelm SM,Dumas J,Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J]. Int J Cancer,2011,129(1): 245-255.
  [5] Au J, Frenette C. Development of tivantinib as treatment for hepatocellular carcinoma. J Clin Transl Hepatol,2013; 1(1): 75-78.
  [6] Pievsky D, Pyrsopoulos N. Profile of tivantinib and its potential in the treatment of hepatocellular carcinoma: the evidence to date[J]. J Hepatocell Carcinoma,2016,3(0): 69-76.
  [7] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, noncomparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet,2017,389(10088): 2492-2502.
  [8] Approval of pembrolizumab for the treatment of MSI-H/dMMR cancers, agnostic of cancer type. FDA approval on May 23, 2017. https://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/oce/ucm590181.pdf.
  [9]Masatoshi Kudo. Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update.Oncology,2017,93(suppl 1):147-159.
  
  基金项目:国家自然科学基金资助项目(81560535),广西卫计委资助项目(Z2015541).
  

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